title en

Архив журнала > 2014 > № 4, июль-август

КИНЕТИКА ГИДРОЛИЗА ПРОИЗВОДНОГО
1,4-БЕНЗДИАЗЕПИНА КАРБОКСИЛЭСТЕРАЗАМИ
В ОРГАНИЗМЕ МЫШЕЙ

Н. Я. Головенко, В. Б. Ларионов

Физико-химический институт им. А. В. Богатского НАН Украины, Одесса;
e-mail: Этот адрес электронной почты защищён от спам-ботов. У вас должен быть включен JavaScript для просмотра.

Cоздание пролекарств химической модификацией физиологически активных соединений является одним из путей для оптимизации фармакотерапевтического воздействия на организм. Целью работы было изучение кинетических характеристик неспецифических эстераз, катализирующих процесс гидролитического расщепления снотворного препарата «Левана» (производного 1,4-бенздиазепина). Эксперименты проводили с использованием 14С-меченных аналогов леваны и ее активного метаболита – 3-гидроксифеназепама. В условиях in vitro показано, что левана подвергается спонтанному гидролизу даже в буферном растворе (рН 7,4), однако в плазме крови и гомогенатах мозга и печени этот процесс протекает более интенсивно (кажущаяся Vmax составляет 6,9 ± 0,5, 19 ± 4 и 12 ± 1 мМ/(ч∙мг протеина соответственно). Указанные тест-объекты отличаются активностью тканевых эстераз, которые наиболее активны в печени (условная Km 0,45 ± 0,04 мМ для печени и 47 ± 11 мМ для мозга). В плазме крови активность карбоксилэстераз (по отношению к леване) самая низкая (кажущаяся Km 129 ± 10 мМ). В экспериментах in vivo показана повышенная способность леваны (по сравнению с 3-гидроксифеназепамом) преодолевать гематоэнцефалический барьер, что приводит к повышению содержания активного метаболита в тканях мозга после ее гидролиза. Количественно это выражается как повышение соотношения концентраций 3-гидроксифеназепама в мозгу и крови мышей (Смозгкровь) в ~1,4 раза.

Ключевые слова: препарат «Левана», 3-гидроксифеназепам, энзиматический гидролиз, гематоэнцефалический барьер, пролекарство.

Оригинал статьи на украинском языке доступен для скачивания в формате PDF.

© Украинский биохимический журнал